Antidepresivos: Esketamina, el último de una historia de setenta años.

Aquí se deciden nuestros medicamentos…

Aunque no aprobada en Europa es una noticia prometedora tanto para los pacientes implicados (depresiones resistentes al tratamiento farmacológico y especialmente pacientes con ideación/riesgo suicida) como porque abre líneas nuevas de investigación sobre la fisiopatología del trastorno depresivo.   

La sustancia esketamina es “nueva” pero resulta ser un derivado de un antiguo fármaco sintetizado en 1962, la ketamina, cuyo empleo en medicina humana y veterinaria es como anestésico, pero también se ha producido el fenómeno de desvío de la sustancia de su uso legal.

Como clínico, nada original puedo  aportar sobre el conocimiento de la actividad y eficacia de la esketamina, (aprobada con el sugestivo nombre comercial de «Spravato») porque lógicamente no he tratado a ningún paciente con el producto ni tampoco con ketamina. Con lo cual lo que puedo transmitir se ha explicado a través de otros foros como el del como el del catedrático de Biología de la Universidad de Salamanca, Dr. Alonso (muy interesante blog), o las entrevistas que se han realizado a los investigadores internacionales (algunos españoles) participantes en los ensayos clínicos de fase III previos a la aprobación del producto. 

Acerca de la ketamina, sus efectos antidepresivos se describieron a partir de 2006, pero en pequeños estudios. Al parecer una dosis baya y subanestésica de ketamina administrada mediante infusión endovenosa puede tener efecto antidepresivo en las cuatro horas posteriores al tratamiento y, lo que es más interesante, persistir durante algún tiempo (se dicen varias semanas) después de una sola infusión.

Este hecho ha despertado gran interés en los antagonistas de los receptores de NMDA (receptores de N-metil-D-aspartato) pertenecientes a un subgrupo de receptores de glutamato (ionotrópicos). El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro, y sus receptores están presentes en las sinapsis neuronales que participan en el potencial excitatorio postsináptico. Según los expertos el glutamato y sus receptores tienen un papel preponderante en la plasticidad neuronal, el aprendizaje y la memoria y también se les relaciona en la patogenia de enfermedades neurológicas degenerativas y psiquiátricas, así como en el mantenimiento de cuadros de dolor de tipo crónico. 

ESKETAMINA

Ahora vienen los interrogantes: he mencionado que era una noticia prometedora, pero a su vez, desde el punto de vista clínico se me plantean algunas cuestiones:

• ¿Es razonable el elevadísimo precio de la nueva sustancia? El coste del tratamiento mensual, en USA y según las dosis recomendadas, se sitúa alrededor  cinco mil dólares… (claro que si fuera efectivo y a la vez definitivo, el coste importaría menos).
• ¿Es efectivo por si mismo o se le considera un tratamiento coadyuvante? Es decir parece que se recomienda mantener  otro antidepresivo por vía oral y por otra parte he leído en ficha técnica que presenta bastantes interacciones con otros fármacos.  
• No es desdeñable el hecho del potencial adictivo de la ketamina; por ello la compañía farmacéutica justifica el desarrollo del nuevo producto, para eliminar dicho potencial de adicción, pero ¿es realmente así? ¿La forma racémica de la esketamina y la administración intranasal eliminan los riesgos de adicción?
• Los efectos adversos también son frecuentes, por ello la administración debe hacerse con la correcta preparación del paciente y en un emplazamiento sanitario, ya que debe permanecer en el mismo durante al menos dos horas y controlarse la tensión arterial hasta cuatro horas después de la administración.

No obstante, y a pesar de los remilgos (digamosle prevención) del clínico que no ha trabajado con dicho fármaco,  me parece enormemente  interesante el posible mecanismo de acción del producto, es decir, su relación con el aminoácido glutamato y no directamente con los neurotransmisores clasicamente involucrados en la enfermedad depresiva  (noradrenalina, serotonina y/o dopamina), «escapándose» así de la clásica teoría monoaminérgica de la depresión. 

Para hablar de ello, convendría remontarse un poco a la propia historia de los fármacos antidepresivos, una historia que se inicia setenta años atrás y por observaciones casuales (serendipia), por tanto… CONTINUARÁ